DeLuise fez dezenas de filmes, quase sempre ao lado do amigo Burt Reynolds, que atuou em longas como Golpe Indomável e End Game. Recentemente, DeLuise trabalhava no filme de ficção Instant Karma, estrelado por Dwayne Johnson, Pierce Brosnan e Mira Sorvino. O ator decolou na carreira nos anos 80, quando fez vários comerciais cômicos para a empresa de recipientes da Ziploc.
O ator era casado com a atriz Carol Arthur e tinha três filhos: Peter DeLuise, 42 anos, que estrelou vários programas de TV, incluindo 21 Jumpstreet, SeaQuest DSV e Stargate SG-1; Michael DeLuise, 38 anos, que participou do seriado Gilmore Girl; e David DeLuise, 37 anos, que fez várias aparições em seriados de TV e também atuou em Gilmore Girls, CSI e Without a Trace
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